原標(biāo)題:瑞德西韋前傳:前身用來治“貓絕癥”,埃博拉臨床試驗(yàn)慘敗
記者 虞涵棋
反復(fù)被 “cue”后,并不算很新的新藥瑞德西韋(Remdesivir)在2020年年初火了。
先是進(jìn)了不少醫(yī)學(xué)專家、研究機(jī)構(gòu)權(quán)威發(fā)布的“有潛力抗擊新型冠狀肺炎”藥物候選名單,再是在美國首例新型冠狀病毒肺炎患者身上出現(xiàn)“次日起效”的亮眼表現(xiàn),最終,瑞德西韋在2月5日正式進(jìn)駐武漢抗疫戰(zhàn)場,一躍進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。
說它是新藥,因瑞德西韋目前并無在全球任何國家獲批上市,可以說其安全性和有效性未有科學(xué)定論。
說它也不算很新,因瑞德西韋在2018年就曾作為抗擊埃博拉病毒的新藥上陣試驗(yàn),最終慘敗給另外兩款競爭對手,草草偃旗息鼓。
不過,瑞德西韋多年來在一系列體外和動物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出不俗的廣譜抗病毒活性,依然有足夠的理由讓人憧憬。
瑞德西韋背后的吉利德科學(xué)公司(Gilead)在2月5日發(fā)給的郵件中表示,吉利德已與中國衛(wèi)生部門達(dá)成了協(xié)議,為兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)無償提供藥物和支持,其中一項(xiàng)研究評估瑞德西韋用于確診感染且已住院但未表現(xiàn)出顯著臨床癥狀(如,需要額外吸氧)的患者的治療效果,另一項(xiàng)研究則評估瑞德西韋用于出現(xiàn)較嚴(yán)重臨床癥狀(如,需要吸氧)的確診病患的療效。
吉利德曾發(fā)現(xiàn)了抗流感病毒“神藥”達(dá)菲,這次,瑞德西韋會成為下一個“達(dá)菲”嗎?
吉利德:三十年間更一世
吉利德并非家喻戶曉的制藥巨擘,但在抗病毒領(lǐng)域展現(xiàn)過足夠的實(shí)力。
1987年,這家研發(fā)型生物制藥企業(yè)創(chuàng)立于美國加州的福斯特市。為避大藥企的鋒芒,吉利德在創(chuàng)立后不久就定位為專攻抗病毒新藥,用以治療艾滋病、病毒性肝炎等未被攻克的難疾。
2001年,吉利德首個抗艾滋病藥物替諾福韋(Viread)上市,至今仍是應(yīng)用最廣泛的抗逆轉(zhuǎn)錄藥物之一。2013年,吉利德推出丙肝特效藥索非布韋(Solvadi),被譽(yù)為當(dāng)年FDA批準(zhǔn)的最重磅藥物。
此外,抗流感明星藥品達(dá)菲(Tamiflu)最早由吉利德發(fā)現(xiàn),在后期實(shí)驗(yàn)階段才轉(zhuǎn)讓給羅氏。
僅用了30年時間,吉利德一度躋身全球十大藥企之列。
瑞德西韋本身的演化歷程,映照出新藥研發(fā)的漫長和曲折。
通向瑞德西韋的突破口是一個研發(fā)代號為GS-441524的化合物。這是一種核苷類似物,這類分子在藥學(xué)上通常以“競爭性抑制劑”的角色出現(xiàn),即“欺騙”病毒的RNA聚合酶與“偽裝者”結(jié)合,從而擾亂病毒的下一步復(fù)制。
早在2006年,美國佐治亞大學(xué)Chung K Chu團(tuán)隊(duì)就報告了一系列核苷類似物針對嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)病毒的活性,其中一種化合物39已現(xiàn)GS-441524的結(jié)構(gòu)雛形。它雖能夠抑制SARS病毒,但也具有毒性。Chung K Chu擔(dān)任聯(lián)合創(chuàng)始人的Pharmasset公司在2011年被吉利德以110億美元收購。
在吉利德研究人員2012年發(fā)表的一篇論文中,GS-441524正式作為主角出現(xiàn),表現(xiàn)出廣譜的抗病毒能力,包括丙肝、登革熱、甲流、SARS、諾如病毒等。
值得一提的是,GS-441524目前正作為一款貓傳染性腹膜炎新藥等待獲批上市,這種一度為絕癥的貓咪疾病正是由貓冠狀病毒變異而來。
進(jìn)擊埃博拉:折戟沉沙鐵未銷
研發(fā)代號為GS-5734的瑞德西韋由GS-441524進(jìn)一步反應(yīng)而誕生。值得注意的是,由于目前未在全球任何國家獲批上市,瑞德西韋只是該化合物的中文名字,并非正式的藥品名。
2016年3月,美國陸軍傳染病醫(yī)院和吉利德分別作為第一和第二單位在《自然》上發(fā)表論文,報告了一項(xiàng)用瑞德西韋治療感染埃博拉病毒的恒河猴的實(shí)驗(yàn)。
論文稱,瑞德西韋是一種小分子抗病毒藥物,為腺嘌呤C-核苷核糖類似物前藥。所謂前藥,即指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的一類化合物,在體外無活性或活性較小,在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效。
體外研究顯示,瑞德西韋可抑制多種人類RNA病毒病原體的復(fù)制,包括埃博拉病毒(EBOV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、胡寧病毒(JUNV)、沙拉熱病毒(LASV)和中東呼吸綜合征病毒(MERS)等。
恒河猴實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在病毒暴露后三天開始治療(此時6只猴子中有2只已檢測到全身性病毒RNA),每日一次靜脈注射10mg/kg的瑞德西韋,連續(xù)12天后埃博拉病毒復(fù)制得到大幅抑制,猴子存活率100%,臨床癥狀顯著改善。
不過,瑞德西韋沒能過臨床試驗(yàn)這一關(guān)。
2018年11月,為應(yīng)對埃博拉疫情,剛果(金)在世衛(wèi)組織倡議下啟動了臨床對照試驗(yàn),測試Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp等4款新藥的療效。
這場競賽只花了9個月時間就決出勝負(fù)。由于REGN-EB3 和 mAb-114的領(lǐng)先優(yōu)勢十分明顯,委員會在2019年8月決定提前結(jié)束試驗(yàn),將兩款藥物大范圍推廣。
兩款藥物皆為“抗體雞尾酒”,即不同抗體的混合產(chǎn)物。
mAb-114源于從1995年埃博拉疫情的幸存者中取得的混合抗體,美國國立過敏和傳染病研究員多年后進(jìn)行了分離。REGN-EB3則由美國紐約州的Regeneron公司開發(fā),是由免疫系統(tǒng)“擬人化”的小鼠接種埃博拉病毒后產(chǎn)生的抗體。
針對499名患者的總體試驗(yàn)結(jié)果顯示,接受mAb-114和REGN-EB3治療的患者死亡率分別為34%和29%,而接受瑞德西韋和Zmapp治療的患者死亡率分別為53%和49%。
對于那些感染后很快接受治療、病毒水平較低的患者,新藥療效差別更為明顯。他們接受mAb-114和REGN-EB3治療后的死亡率分別低至11%和6%,而瑞德西韋和Zmapp則為33%和24%。。
瑞德西韋由此早早退出抗擊埃博拉的戰(zhàn)役。臨床試驗(yàn)登記信息顯示,瑞德西韋這次試驗(yàn)原本的預(yù)計結(jié)束時間為2023年,實(shí)際結(jié)束日期是2019年9月。
武漢抗疫:柳暗花明又一村?
不過,在此期間,吉利德并未停止研究瑞德西韋在其他領(lǐng)域的作用,包括冠狀病毒,為此次“復(fù)出”埋下了伏筆。
2018年,吉利德發(fā)表了瑞德西韋用于抗冠狀病毒感染的早期研究結(jié)果,顯示其可以在體外抑制SARS和MERS病毒。
新型冠狀病毒2019-nCov疫情爆發(fā)后,一些研究人員又想起了瑞德西韋。
美國北卡羅來納大學(xué)的Ralph Baric團(tuán)隊(duì)新近發(fā)表了一項(xiàng)針對MERS的小鼠實(shí)驗(yàn),瑞德西韋也在被測試之列。據(jù)《科學(xué)》網(wǎng)站1月27日的報道,該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為瑞德西韋針對MERS的有效性或許能在新興冠狀病毒上重現(xiàn)。“針對我們測試的所有冠狀病毒,瑞德西韋都有活動,如果它對新興冠狀病毒也有活性,我一點(diǎn)也不會奇怪。”范德堡大學(xué)的冠狀病毒專家Mark Denison說道。
國內(nèi)方面,1月24日,上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記盧洪洲發(fā)文提到了包括瑞德西韋在內(nèi)的若干潛在藥物,并認(rèn)為從目前的研究數(shù)據(jù)看,瑞德西韋可能是最具潛力的抗新冠藥物。
1月25日,中國科學(xué)院上海藥物研究所和上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所抗2019-nCoV病毒感染聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團(tuán)隊(duì)篩選出了30種具備治療潛力的藥物,其中第六項(xiàng)就是瑞德西韋。
1月28日,中國科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所聯(lián)合宣布發(fā)現(xiàn)了三種已有藥物在細(xì)胞層面上對新型冠狀病毒有較好抑制作用,包括瑞德西韋。
不過,盡管頻繁上榜專家篩選的名單,但真正讓瑞德西韋“火”了的,還是1月31日一篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上、記錄美國首例新型冠狀病毒肺炎患者治療過程的論文。該患者在住院第7天接受了瑞德西韋靜脈輸注,次日即退燒、不再需要吸氧,癥狀只剩下干咳和流涕。
吉利德隨即發(fā)表聲明稱,瑞德西韋尚未在全球任何地方獲批上市,其安全性和有效性也未被證實(shí)。在主治醫(yī)生的要求下和當(dāng)?shù)乇O(jiān)管部門的支持下,權(quán)衡了使用試驗(yàn)性新藥的利弊,吉利德為很小一部分新型冠狀病毒肺炎患者提供了瑞德西韋,在別無選擇的情況下用于危重治療,也就是臨床所說的“同情用藥”原則。
同時,吉利德宣布已與中國開展臨床試驗(yàn)合作。最新消息是,藥物已于2月4日運(yùn)抵國內(nèi),直接進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。
原本為應(yīng)對埃博拉疫情而生產(chǎn)的瑞德西韋庫存,終于在新冠戰(zhàn)場上派上了大用場。
吉利德在2月5日發(fā)給的郵件說明中表示,正在利用這瑞德西韋部分庫存滿足“同情用藥”的需求,以及目前計劃在中國進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的需求。
吉利德也表示,雖然尚未確定該藥物是否可以安全有效地治療新型冠狀病毒感染,但考慮到當(dāng)前情況的緊迫性,正在采取多種措施加快生產(chǎn)進(jìn)度,增加供應(yīng)。
在藥品研發(fā)史上,本為了此疾開發(fā)、最終用于彼此的案例并不鮮見。折戟西非的瑞德西韋,此次在武漢是“回光返照”還是“浴火重生”,還需等待科學(xué)的檢驗(yàn)。
著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、美國普林斯頓大學(xué)教授顏寧2月5日就在微博上轉(zhuǎn)述了一則“反調(diào)”:“從幾個幸存或不幸去世的案例,似乎都有一個特別關(guān)鍵的‘惡化’……美國治愈的案例也是在突然惡化的情況下給了藥。到底是藥效還是到了轉(zhuǎn)折點(diǎn),就目前唯一一例,無統(tǒng)計意義,說Remdesivir對新冠有效確實(shí)為時尚早。”